PLANEJAMENTO, MODELAGEM MOLECULAR E TOXICOLOGIA IN SILICO DE NOVAS CLASSES DE ÉSTERES INIBIDORES DA HIDROLASE DE AMIDAS DE ÁCIDOS GRAXOS 1 (FAAH1) DERIVADOS DO GLICEROL

Resumo

O SEC é um sistema neuromodulador que age na regulação de diversas patologias. É composto pelos receptores canabinóides CB1 e CB2, os ligantes endógenos AEA e 2-AG e as enzimas FAAH1 e a MAGL, envolvidas respectivamente no metabolismo destes ligantes. Estudos comprovam que a inibição da enzima FAAH1 e consequente elevação da concentração de AEA consiste em uma estratégia terapêutica promissora no tratamento das doenças reguladas por este sistema, com menos risco de promover os efeitos adversos. Neste trabalho teórico-experimental investigamos um grupo de novos ligantes, derivados de ésteres, candidatos em potencial para a inibição reversível da enzima FAAH1. Quatro etapas foram utilizadas para a realização do estudo: desenho de estruturas de ésteres através de técnicas de química medicinal; investigação de efeitos toxicológicos, avaliação das características físico-químicas e da regra de lipinski utilizando bases de dados e servidores online; e ensaio de docking molecular semirrígido em plataformas e softwares. As análises levaram em consideração a baixa probabilidade de causar risco de efeitos toxicológicos, a aprovação da Regra de Lipinski, e a proximidade das estruturas com o sítio catalítico da enzima FAAH1, dispondo da Ser241 como referência, e simultaneamente, realizando uma triagem em cada etapa. Sendo assim, o estudo resultou em 26 estruturas com características toxicológicas e físico-químicas satisfatórias e capazes de interagir com a enzima FAAH1 de modo a fazer uma inbição indireta dos receptores canabinóides sem efeitos adversos.